文/北京集佳知識產權代理有限公司西安分部 李慧慧
晶型發明是藥物專利申請中常見的類型。通過保護原創藥物化合物的晶型可延長或加強對原創藥的保護；仿制藥企業針對原研藥開發新晶型并申請專利保護，有利于突破原研藥的專利保護壁壘【1】。晶型發明與現有的藥物化合物具有相同的化學分子結構式，區別點僅在于晶體內部分子排列結構和/或堆積方式等不同，因此在晶型發明的創造性審查中，各國主要考慮其是否取得了預料不到的技術效果。不過，在預料不到的技術效果的認定上，歐洲、美國、日本、印度、巴西等國家或地區的要求似乎更高。這使得在國內獲得授權的晶型專利，走出國門后屢屢受到挫折。
本文根據筆者處理出口晶型發明案件的經驗并結合歐洲判例，闡述國內外創造性審查標準的差異，并總結晶型發明申請中的注意點。本文的觀點也適用于已知藥物化合物（包括農藥）的鹽及水合物。
一、國內外創造性審查標準的差異
將無定形的化合物轉變成晶體或改變晶體的晶型，可能獲得的技術效果可分為以下兩類：
一是有望改善制劑加工性能相關的數據，包括熔點、物理穩定性（如吸濕性、溶液中或高溫高濕環境下是否發生晶型轉變）、化學穩定性（如因降解引起的純度變化、氧化性、光解性）等。
二是有望改善藥物治療效果相關的數據，包括溶解度、溶出度、生物利用度、藥代動力學參數、使用動物模型得到的藥效數據、毒副作用的減弱（可參考美國專利US10882825B2及其中國同族CN107868044B）等。
筆者發現，國內發明人獲得中國授權的晶型發明案的實施例中，很多僅記載了有望改善 制劑加工性能的數據（參考CN109790115B、CN109776416B），而這樣的申請在國外被駁回的概率很高，原因如下：
對于有望改善制劑加工性能相關的數據，因為將無定形變成晶體或篩選晶型有很高的概率提高藥物化合物的穩定性，在這些年已逐漸成為制藥領域的公知常識，國外審查員一般認為該類數據所驗證的技術效果在“質”（in type）上是可被合理預期的。并且，在所記載的對比數據在事實上僅能證明“有所改善”的情況下，審查員也不容易接受申請人主張的改善程度在“量”（in degree）上超出預期的爭辯。況且針對每個具體的案件而言，“本領域技術人員可預期的程度”究竟是何種程度，往往沒有數值參考標準，使得客觀上難以判斷是否已超出可預期的程度。
對于有望改善藥物治療效果相關的數據，根據藥物動力學和藥效學的一般知識，并不是所有多晶型藥物都會因晶型不同而導致生物利用度不同，生物利用度的提高也并不必然帶來更好的藥理作用（有可能引起不良反應等）【2】。也就是說，這些數據的改善與提高治療效果之間沒有必然聯系。正因如此，當說明書中記載了藥物動力學數據的改善同時可預期治療效果的提高時，外國審查員更容易接受所驗證的技術效果在“質”上是預料不到的，從而認可其創造性。
此外，申請人如果能證明存在阻礙得到本發明晶型的相反教導，則更有利于主張創造性[可參考日本專利“微晶”JP4606326B2（中國同族CN100395245C）的日本無效判決（令和4年第10064號）]。
需要注意的是，印度對醫藥專利的審查更為嚴格。印度審查員除了質疑晶型的創造性，還會基于《印度專利法》第3條“What are not inventions”指出，請求保護的晶型僅是已知藥物的新形式的發現（the mere discovery of a new form of a known substance），不屬于發明，除非該晶型相比已知藥物取得了顯著的治療效果。所以，欲在印度獲得專利授權的申請，有必要在原始說明書中記載（或者在答辯中補充提交）治療效果顯著提高的對比數據。
中外創造性審查標準的差異，與各國醫藥技術發展的水平及審查制度的健全程度或多或少有關。當前，我國藥企的原創藥研發實力還不強，站在鼓勵藥企創新的角度，晶型申請的審查或許不宜過嚴。另外，中國《專利審查指南》對晶型申請沒有專門的規定，前些年的相關審查實踐也略顯寬松【3】。而歐、美、日等發達國家或地區的技術研發能力更強，無形中導致其拔高了創造性的標準，且其審查指南也往往針對晶型發明案件載明了具體的判例。
二、歐洲及美國判例解析
下文結合歐洲專利局（EPO）Case Law中的三個判例【4】和一個美國判例【5】，分析歐洲對晶型發明之創造性的判斷標準。從實踐經驗來看，這些案例中的審查觀點在歐洲、美國、日本、韓國和巴西等主流海外國家和地區具有代表性。相比之下，澳大利亞的審查有時略顯寬松，印度則更為嚴格。
歐洲判例1（EP20040768676，晶型vs.現有晶型）
涉案專利要求保護瑞舒伐他汀三（羥基甲基）甲基銨鹽的晶型，而對比文件公開了瑞舒伐他汀三（羥基甲基）甲基銨鹽的另一種晶型和鈣鹽及鈉鹽。
審查認為：盡管涉案專利說明書中提到新的晶體可能具有不同的溶解度、穩定性、生物利用度……和/或更容易操作、微粉化合/或形成片劑的晶體，但是現有技術能證明提供已知藥物的一種或多種結晶形式是很容易的，且本領域技術人員知曉已知藥物的晶型可能存在其他有利于改善制劑性能的新晶型，有動機為此進行大量的嘗試。晶體的效果是否預料不到，對判斷創造性具有更為重要的意義。
歐洲判例2（Case Law T 0777/08，晶型vs.現有無定形）
涉案專利請求保護阿托伐他汀晶型IV，對比文件記載了阿托伐他汀無定形。上訴人提交的實驗報告證明，與無定形相比，阿托伐他汀晶型IV的過濾和干燥時間更短。EPO上訴委員會認為，在沒有任何技術偏見的情況下，僅僅提供已知的藥物活性化合物的結晶形式，不能視為具備創造性。
美國判例3（Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc., 480 F.3d1348, 82 USPQ2d 1321, Fed. Cir. 2007）
涉案專利請求保護的發明涉及苯磺酸氨氯地平藥物產品。該產品與現有的氨氯地平具有相同的治療作用。相比于現有的氨氯地平藥物而言，輝瑞（Pfizer）發現現有藥物的苯磺酸氨氯地平鹽形式具有更好的制劑性能（例如降低的“黏性”）。輝瑞主張制備苯磺酸氨氯地平鹽得到的有利于制劑加工的效果是不可預期的，因此是非顯而易見的。法院拒絕了申請人的主張，而認為面對提高氨氯地平的制劑加工性能這一技術問題時，本領域技術人員會希望形成化合物的鹽，且能合理預期到鹽可能帶來更好的制劑加工性能。判例3的鹽屬于已知藥物化合物的物理形式（包括鹽、晶型和水合物）之一，可類推適用于晶型申請。
判例1-3的審查意見代表了目前歐美等主流國家和地區在晶型發明專利申請案中普遍的審查觀點。首先，實施例或者審查中補充提交的實驗數據驗證過的技術效果是否預料不到，是衡量創造性的關鍵因素；其次，晶體化、晶型改變或成鹽對制劑制備中的加工性、穩定性等的改善，往往被認為是可合理預期的效果。
歐洲判例4（Case law T 0643/12，優勢晶型vs.現有游離堿）
涉案專利（中國同族CN101337932B）請求保護甲磺酸樂伐替尼晶型A和晶型C，說明書中制備了樂伐替尼相關的7種不同的晶型，并在具體實施例中驗證了晶型A和C相比于其他各種晶型在溶出速度、最大血漿濃度、吸濕性、晶型穩定性方面具有更好的性能?，F有技術記載了以白色結晶形式制備得到樂伐替尼，其是一種弱堿，水溶性較差。EPO上訴委員會認為，相比現有技術，該案不僅限定了樂伐替尼的成鹽特征，還限定了對甲磺酸鹽的特定晶型，并且獲得了具有所需特性組合的技術效果，這種組合效果是本領域技術人員不能合理預期的。
EPO上訴委員會的觀點表明，獲得多種技術效果的組合特別有利于支持創造性，因為本領域公知在改善一種所需性質時可能造成對另一特性的損害。另外，如果存在現有技術表明從化合物的游離堿得到鹽再得到晶型存在困難，此類情形也能增加發明的創造性。此外，“多種技術效果的組合”有利于支持創造性的觀點，與我國專利復審委員會在沃替西汀氫溴酸鹽晶型案（第54705號無效決定、第48337號無效決定）中作出的裁決觀點一致【6】。
三、域外晶型發明專利申請建議
根據對國內外創造性審查標準差異的上述分析，結合筆者在處理晶型發明域外申請案中常遇到的一些問題，本文提出以下建議。
關于技術效果
如上所述，晶型發明的創造性的確立，十分依賴于說明書的實施例已經驗證過的技術效果。建議申請人在原始提交的說明書中，除記載有望改善制劑加工性能的數據外，還要記載有望改善藥物治療效果的數據，并盡量體現出晶型的組合式多種技術效果。
技術人員在利用動物模型進行藥效對比實驗時，要留意配藥方式和給藥方式，建議把晶型藥物配制成固體制劑，通過口服或灌胃等方式施于動物。固體藥物進入動物體內，要先經過溶解才能進入體內循環系統并被吸收；尤其是對于難溶的藥物，溶解是整個吸收過程的限速步驟【7】。溶解過程與晶體內部的分子排列/堆積方式等密切相關，不同的晶型可能具有不同的溶解度或溶出速度【8】。而吸收后發揮藥理作用的階段，則主要與藥物化合物的分子結構相關。所以，如果將晶型藥物和作為對比的無定形藥物或其他晶型配成液體后再施用于動物體內，則其在體內發揮藥效的過程不涉及溶解過程，很有可能被認為無法體現晶體化或晶型改造對藥效的貢獻。該觀點在上述歐洲判例3的判決書中已經載明。
此外，同一化合物可能具有多種晶型，其中可能有一種為優勢晶型。從專利實踐來看，相較于將多種晶型分別寫成多個單獨的申請而言，將多種晶型寫入同一個申請文件，并在說明書中有意顯示出獲得優勢晶型的困難性和獲得所需性能/效果的困難性，更有利于獲得優勢晶型的授權，也有利于節省申請費用。
關于各種表征數據的記載
藥物晶型本身的表征手段一般包括單晶/粉末X射線衍射圖譜（XRD）、熔點、紅外/拉曼光譜、固態核磁共振、顯微鏡、熱重分析、差熱分析、差示掃描量熱分析等。晶型申請中，對XRD圖譜信息的記載是不可或缺的。對于XRD圖譜，建議在說明書中列明每個衍射峰位置和對應的峰強度，因為兩者都與晶型內部結構有關聯。對于其他表征數據，建議盡可能多地披露通過各種檢測技術獲得的表征數據。這是因為筆者在實踐中發現，審查員找到的現有技術文件在多數情況下都沒有公開XRPD衍射圖，但可能包括了熔點、紅外等數據。這種情況下，在應對審查意見提出的新穎性質疑時，可嘗試通過熔點、IR等輔助表征數據爭辯申請與現有化合物的差異，從而減少提供現有化合物的XRD圖譜數據的舉證負擔。再者，巴西的專利審查指南中明確規定，說明書須記載通過多種檢測技術獲得的表征數據，才能滿足充分公開的要求；并且，定義晶型的獨立權利要求中，至少必須包括XRD和另一種表征參數。
簡言之，在說明書中盡可能多地詳細披露晶型的多種表征結果，有利于后續的新穎性答辯以及應對不同國家對晶型申請撰寫的要求。
關于晶型的制備方法
專利申請中記載的晶型的制備方法多屬于溶劑結晶法，包括冷卻結晶、蒸發結晶和反溶劑結晶。專利審查實踐中，在晶型可授權的前提下，其制備方法也有可能獲得保護（可參考美國專利US10882825B2和US11602148B2）。不過，在晶型的創造性被否定的情況下，審查員在判斷制備方法的創造性時，關注點主要是使用權項中記載的具體溶劑對藥物化合物進行結晶操作是否是顯而易見的。由于溶劑結晶法在工業上特別常見，審查員找到的對比文件往往會披露很多可用于對申請中的化合物進行結晶的溶劑，使得制備方法自身的創造性很難被認可。
即便如此，在說明書中披露晶體的制備方法、結晶條件仍然是必要的，建議盡可能詳細地記載結晶條件。這是因為實踐中可能出現審查員引用的對比文件與本申請使用了同樣的溶劑對同樣的化合物進行結晶操作，但本申請得到的是請求保護的晶型產品，而對比文件得到的產品卻不是的情況。一般來講，這是由具體的結晶條件不同所導致的。此時，如果申請文件中記載的結晶過程過于簡略，就難以找出制備過程中的操作差異，進而也難以解釋何種原因導致了本申請的實驗結果與現有技術的事實不符。
關于晶型申請的布局
專利申請實踐中，筆者注意到，有部分晶型申請在審查中被檢索到的現有技術是申請人以往針對基礎化合物提交的專利申請。顯然，該晶型是申請人在其已有的基礎化合物之上，針對優選的某一化合物進一步研發而來的。如果研發數據表明晶型僅有望改善制劑加工性能時，考慮到在域外申請中被質疑創造性的概率較高，建議申請人于在先基礎化合物申請的優先權期限內（自中國申請日起的12個月之內）、在先申請的公布日之前，提交在后的晶型申請，以避免在先申請被用于評價晶型的創造性。這種情況下，在后的晶型申請起不到顯著的延長藥物保護期的作用，但或許能加強對該藥物的保護、減少被仿制的風險。如果研發數據表明晶型還有望提高治療效果時，即使在先申請有可能被用于評價創造性，審查員也可能認可晶型發明的創造性。這種情況下，申請人可不必急于提交晶型申請，以期延長該藥物的保護期。不過，無論何種情況下，單獨提交在先基礎化合物申請和晶型申請的情況下，都要避免在先申請披露的內容給在后申請“挖坑”。具體來說，在先申請要寫明該基礎化合物為無定形，避免提及該基礎化合物成鹽、結晶化等可能性。
四、結語
綜上，申請人應重視各國在晶型發明審查中的差異，做好周全的布局和實驗數據準備。另外，雖然國內授權階段的審查目前略顯寬松，但近年來已有越來越多的藥物晶型專利因效果數據不足而被無效。在2011年的“溴化替托品單水合物晶體”發明專利權無效行政糾紛案[（2011）知行字第86號]判決中，最高人民法院的觀點也表明，與穩定性相關的技術效果不容易達到“預料不到的”程度。所以，從有利于獲得授權及維持專利權穩定的角度而言，申請人都有必要盡可能在原始申請文件中記載有望提高藥物治療效果的對比數據。
參考文獻
【1】張建軍，錢帥，高緣主編：《晶型藥物研發理論與應用》，化學工業出版社2019年1月版.
【2】張建軍，錢帥，高緣主編：《晶型藥物研發理論與應用》，化學工業出版社2019年1月版.
【3】參見金柳欣，白玉：《藥物晶型發明創造性審查標準和申請建議》，https://zhuanlan.zhihu.com/p/558920786；晶泰科技XtalPi，葛凡：《晶研談|藥企該如何打造藥物晶型專利申請策略？》，https://www.163.com/dy/article/GR9NV1PJ0538DF19.html；藥渡：《從近期復審案件看新晶型專利的創造性》，https://mp.weixin.qq.com/s/06Cm3f6YLxBndMsgQU0Rdw。
【4】國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心編，《中歐專利創造性理論與實踐》，知識產權出版社，2021.8。
【5】國家知識產權局國際合作司/國家知識產權局審查業務管理部組織翻譯，《美國專利審查操作指南——可專利性》，知識產權出版社，2021年9月第1版。
【6】金柳欣，白玉：《藥物晶型發明創造性審查標準和申請建議》，https://zhuanlan.zhihu.com/p/558920786.
【7】 S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1),1-19.
【8】張建軍，錢帥，高緣主編：《晶型藥物研發理論與應用》，化學工業出版社2019年1月版.