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文/集佳知識產權代理有限公司 韓宏星
關鍵詞：天然產物 美國專利法 101條 專利適格性
摘要：天然產物類發明目前在美國專利審查中正越來越多地遭遇101條的專利適格性質疑，然而這一問題并未引起國內藥企和專利實務界的足夠重視。本文從現有審查指南規定尤其是美國現行“兩步法”的判斷方式出發，對天然產物類發明進行了相應分類，并為申請人梳理了答復思路和應對策略。
在美國專利實踐中，專利適格性（eligibility）是專利審查的重要一步。對此在美國專利法（USC 35）第101條中有詳細規定。規定專利適格性的目的是確定要求保護的主題屬于可專利主題（patentable subject matter），屬于美國專利法規定的可授予專利權的客體。根據USPTO第101條的規定，任何人只要發明或發現了任何新的有用的方法、機器、產品、組合物或其改進，在符合專利申請條件與要求的情況下，都可獲得專利。同時，美國專利法還規定了可獲得專利的法定例外（statutory exception）：自然法則（law of nature）、自然現象（natural phenomena）以及抽象概念（abstract idea）不屬于專利法中的可授權客體。
近年來，專利適格性已越來越成為美國專利體系中被廣泛討論和引發關注的問題。美國最高法院頻繁地因專利不具備美國專利法第101條要求的可專利性而判決專利無效。2012年和2013年美國最高法院先后就專利適格性問題對“Mayo 案”與“Myriad 案”做出判決，這對于專利審查以及聯邦巡回法院和地方法院的后續專利案件判決產生了重大而深遠的影響。總體說來，由于101條款的規定以及美國近年來的專利案例，加上美國對于天然產物（以及中藥）不易接受的態度，天然產物和中藥在美國獲取專利保護的難度正在顯著變大。這一現象和趨勢值得引起國內醫藥企業的關注和警醒。對于志在獲取美國專利保護的參與天然產物和中藥研發的國內企業來說，需要更加關注這一問題，評估專利風險，思考應對策略。
在醫藥和生物技術領域，涉及101條的備受關注的案例是“Mayo案”(Mayo Collaborative Services Vs. Prometheus Labs. Inc. (2012))與“Myriad 案”（Assoc. for Molecular Pathology Vs. Myriad Genetics, Inc. (2013)）。在Mayo案中，爭議的關鍵在于專利權人的發現是屬于自然法則的簡單呈現還是屬于注入了人類智慧的創造性運用。美國最高院認為涉案工藝只是概括性地指導“如何運用自然規律”，是一種慣用的檢測手段，沒有增加其顯著的特征，并不具備自身獨有的特性；在Myriad案中，Myriad公司發現了乳腺癌相關基因BRCA1、BRCA2基因的位置及其核苷酸序列，其分離的BRCA基因被認為屬于天然產物，美國最高法院裁定分離的DNA片段不具有專利適格性，因為它只是從天然的基因中分離出來，并無人類改造的過程，依然屬于天然產物；而互補DNA（cDNA）則具有專利適格性，因為后者是利用實驗室方法從信使RNA生產出的合成DNA，雖然它保留了天然DNA的外顯子，但是與原始DNA已經顯著不同，因此cDNA不是天然產物。
隨后USPTO于2014年12月16日頒布了專利法第101條專利適格性臨時審查指南（以下簡稱“IGE”），并于2015年7月和2016年5月頒布了更新版本。在該IGE中，USPTO闡述了對于上述兩個案件及Alice案（涉及商業方法）等案件的判案解讀，并提供了判斷權利要求是否符合專利法第101條可專利性的所謂“兩步法”原則。在該方法中，第一步是判斷權利要求是否是一種方法、機器、制造或物質成分，如是，則進行第二步；在第二步中，首先進行A步驟：判斷該權利要求是否屬于對法定例外（即自然法則、自然現象和抽象概念）的闡述或描述，如否，則進而進行B步驟：判斷該權利要求是否還記載了顯著多于上述法定例外的其他要素（或其組合）（“RECITE ADDITIONAL ELEMENTS THAT AMOUNT TO SIGNIFICANTLY MORE THAN THE JUDICIAL EXCEPTION”）。如果答案是肯定的，則該權利要求具備可專利性；如果答案是否定的，則該權利要求不具備可專利性。
根據該指南，顯著差別特征可以體現在產品的結構、功能和/或其他性質方面。對于純化或分離的產品而言，當特征上的變化足以表明相對于對應的天然物而言有顯著差別時，該產品是可專利性的。
另外，需要注意的是，上述指南還明確指出在評價權利要求的專利性之前要按最寬泛合理解釋（broadest reasonable interpretation）原則來理解權利要求，確定保護邊界，并且在評價專利性時要將權利要求視為一個整體。同時，為提高審查效率，在判斷保護客體適格性的同時，還要結合其他所有專利性要求（例如新穎性和非顯而易見性等)對全部權利要求進行充分審查。
上述方法中，第一步多數情況下容易符合或者容易做出判斷，很少構成問題。判斷的難度和爭議焦點往往在于第二步，尤其中第二步的第二個環節（2B步驟），即，如何判斷某一特征是否屬于顯著多于法定例外的其他要素？這一要求實質上是要求其他特征的貢獻要顯著大于對比對象本身。對此，該指南也給出了一些參考的判斷原則，例如：對某一技術或技術領域的改善；增加的要素不屬于該領域的眾所周知、慣用或傳統的技術手段；增加的非傳統步驟將該權利要求限定到一個特定的實際應用當中。
在這方面，目前可供參考的涉及天然產物的典型案例似乎不多，尤其對于涉及提取分離的中藥組合物和單體天然化合物而言。但是，在筆者所接觸的專利代理工作中，已多次遇到涉及101條款的審查意見。筆者現提出以下處理思路，僅供大家思考和借鑒。
首先，為討論方便，本文所述的“天然產物”是寬泛的概念，涉及其來源與天然資源有關的產物。需要澄清的是，天然產物和中藥是兩個相當不同的概念，雖然在101條款的反對意見中它們經常被等同看待（盡管沒有公認定義，后者一般被認為是基于“中醫”理論指導下形成的藥物組合物，對其筆者將另外撰文討論）。按照美國專利實務界的主流觀點，天然產物是指自然界存在的物質，對天然產物的單純發現和鑒定行為并不能賦予其可專利性，同樣，由于提純或分離過程并不能獲得新的物質，因而也不能使其具有可專利性；不過對其做出的有意義的人為改變（例如其衍生物）則可賦予該物質以可專利主題。此前，專利適格性對于生物技術在美國的專利授權幾乎沒有造成實質性障礙。不過，近年來最大的限制就是“天然產物”（即在自然界發現的天然存在的物質）本身不能被授予專利權，尤其是Myriad 案之后。如同聯邦最高法院指出的“在地球上發現的一種新礦物或者在野外發現的一種新植物不是可授予專利權的主題…...，這種發現屬于揭示自然，而自然是全人類免費擁有的并且不能專屬于任何人”。另一方面，同樣有多個案例表明，對于天然產物做出的有意義的人工改變可以使該物質成為可授權專利的主題。
然而，根據目前USPTO的觀點，真實的天然產物不能被授予專利權，因為它不屬于專利法中所列舉的任何一種主題。“未被實質性改變的天然存在的東西不是一種‘制品’”。
從某種意義上來看，天然產物的101條可專利性問題似乎與103條非顯而易見性問題非常相關。因為，判斷是否屬于“有意義的”、“實質性的”人工改變，在一定程度上就是在做出美國專利法103條的價值判斷。事實上，從USPTO的一些案例來看，法官更關注的似乎涉及美國專利法第103條所謂的“非顯而易見性”要求，而不是與美國專利法第101條有關的可專利性問題（333 U.S.127，68 S Ct. 440, 92L, Ed. 588(1948)）。
國內醫藥企業申請人通常有兩類典型的天然產物發明：一類是從天然藥物（例如藥用植物）“得到”（包括分離和/或結構改造）的活性單體化合物；另一類是以藥物組合物形式存在的提取物（包括按照國內藥品注冊管理法規稱之為“提取物”或“有效部位”的那些發明）。
為方便起見，筆者分別對這兩類天然產物發明做初步討論。第一類發明：是指“源自”天然的活性單體化合物，其包括兩種獲得方式，1）經“分離”、“純化”得到的活性單體化合物（結構未改變）；以及2）基于對天然化合物結構改造得到的活性單體化合物。后一類發明，實際上某種程度上是有中國醫藥特色的發明，“提取物”在歐洲和東亞接受程度較高，而“有效部位”則是中國中藥的獨特注冊管理分類形式。“提取物”和“有效部位”通常都是混合物的概念范疇，可以包含多種甚至成百上千種化合物。
A.活性單體化合物
對于活性單體化合物的101條可專利性，USPTO也經歷了態度的逐漸轉變過程。在研讀了USPTO的大量案例和觀點后，筆者認為USPTO的根本判斷標準大體可以簡單地歸納為“要求保護的天然產物與其自然對應物是否具有“顯著不同特征”。實踐中，USPTO強調要求保護產品與自然對應物在結構上的差異，這一觀念導致不少天然產物發明被不合理拒絕專利性，特別是對于那些從天然資源（例如植物、礦物等）中分離純化得到的結構相對于天然存在狀態未做改變的單體化合物而言。事實上，很多美國審查員基于這一觀念對“純化”或“分離”等用語過于敏感。這也導致從天然發現活性單體化合物的發明存在著極大的可專利性風險。
就結構未改變的分離自天然植物中的單一化合物而言，USPTO目前持明確否定態度。特別應當引起注意的是，USPTO的這一觀點與目前中國和歐洲等對待天然產物發明的觀點截然不同。按照中國專利實踐，首次從自然界分離或提取出來的物質，如果其結構、形態或者其他物理化學參數是現有技術中不曾認識的，并能被確切地表征且在產業上有利用價值，則該物質本身具有可專利性。換言之，從自然界中首次分離發現的天然活性化合物是可專利的。
一個顯而易見的事實是：這類發明（按照USPTO可能被認為是“發現”）對于人類健康的貢獻和意義是毋庸置疑的（“青蒿素”的發現就是典型例證），那么從價值論的角度看它們就有資格獲得專利的認可和褒獎。對于這類發明給予專利保護對于鼓勵發明、推動新藥發現的意義是不言而喻的。這樣看來USPTO的規定似乎令人難以理解，尤其是在醫藥產業發達的美國。然而，從另一個角度去看，對天然藥物的理解、研發處于更領先地位的是中國和歐洲，而不是美國，考慮到專利法為本國產業利益服務的原因，就不難理解這一規定了（另外一個例子，中國目前放寬了對于商業方法可專利性的限制，與中國日益快速發展的電子商務和互聯網經濟顯然不無關系）。
因此，對于上述第1）類活性單體化合物（分離的結構未改變）而言，國內申請人以及專利代理人都應保持清醒認識，特別應該了解美國專利法的相關規定和實踐，克服與之顯著不同的國內專利法相關規定根深蒂固的影響造成的固定思維模式，從而避免去進行基本沒有保護可能性的申請而浪費資金。
對于第2）類活性單體化合物，其涉及結構改變，包括結構上的修飾，則另當別論。
USPTO在2014年12月頒布的IGE中已經開始考慮將更多因素納入“顯著不同特征”的考量中來，這些考量因素包括但不限于以下這些：
1）生物學或藥學功能或活性；
2）化學和物理性質；
3）表現型；
4）結構和形式。
對于天然產物而言，特別需要注意的是因素1）和4）。在生物或醫藥學領域中，功能或活性的不同往往體現為新的用途。這種新活性、新用途顯然應該為“顯著不同特征”贏得加分，從而獲得101條的認可。此外，因素4）中的“結構和形式”應當理解為化學的、遺傳的或物理的形式，例如晶型。
USPTO還指出判斷“顯著不同特征”的比較對象是自然狀態的天然對應物。并且指出，如果沒有該天然對應物，則與最接近的天然對應物相比較；如果產品發明是組合，則最接近的對應物是該組合中的每一個天然組分。
為此，USTPO給出了不同實例進行前述的“兩歩法”測試分析，旨在讓審查員有可操作的判斷方法。在USPTO的原則中，特別提出兩類物質，一是“自然存在的物質”（“naturally occurring substance”），其被明確認為屬于自然法則和自然現象范疇，另一類是“基于自然的產品”（“nature-based product”），其來源于自然，既可能屬于可授權客體，也可能屬于不授權客體，因此被認為需要進行審慎審查，特別是運用兩步法中的第二步分析，以便確定是否表現出“顯著不同特征”。對于前者，USPTO給出了分離的DNA以及分離自亞馬遜櫻桃樹的亞馬遜酸（amazonic acid，一種自植物葉片中分離的天然化合物）的例子，明確其作為自然存在的物質不屬于可授權客體；不過，對于后者，令人遺憾地是，USPTO似乎沒有給出關于天然來源的化合物（天然產物）的可專利客體的實例。這在很大程度上也影響了美國審查員和后續案件中的判斷。特別是，很多審查員在審查天然產物類發明時，受到上述案例的影響，錯誤地運用類比，將其簡單武斷地判定為101條的不授權客體。他們認為，天然產物即便不涉及自然規律，也屬于自然存在的物質，因此兩步法中第2A步驟分析就不能通過。另外一些審查員則認為，這樣的產品不能通過分析的第2B步驟，即所謂的“額外要素”無法造成有意義的顯著的改變。
拋開具體的技術方案，對于上述第1）類的結構未改變的活性單體化合物而言，如果申請已經處在美國審查階段，申請人不想放棄，那么我們認為作為申請人至少可以考慮嘗試以下爭辯策略和理由：
第2A步驟分析：首先，強調作為藥物候選物發現的天然產物本身不屬于自然規律或自然現象，而是屬于利用了自然規律得到的產品。事實上，所有的專利產品都可以說是利用自然規律得到的，利用自然規律并不等于自然規律本身。另外一方面，天然產物不能被認為是屬于“自然存在的物質”，這一點很多審查員接受起來可能存在困難。舉例來說，從植物黃花蒿中經提取、活性追蹤、分離和結構鑒定，得到抗瘧化合物青蒿素。這時以分離形式存在的單體化合物青蒿素已經不能再被認為是自然存在的物質，因為原有的青蒿素在植物體內存在于植物組織中，在植物組織中與其他無數種化合物以混合或結合形式存在的。顯而易見，分離出的青蒿素單體化合物完全改變了其在植物體內的存在狀態，這與DNA的分離屬于不同的情形。另一方面，這樣的分離往往需要付出足夠艱辛的勞動，例如提取溶劑的選擇、提取部位的分離，活性的追蹤，甚至化合物結構的鑒定，等等。這些工作很多時候是具有創造性的勞動，并且往往對人類有重大意義（只要想想為何作為諾貝爾獎的范例的青蒿素的發現及其歷程就可以理解了）。打個形象的比喻，具有藥物活性的天然化合物的發現完全不能與在金礦中檢到一塊“狗頭金”這種行為相提并論，后者才真正屬于“自然存在的物質”。
第2B步驟分析：在已經完成了第一步分析之后，就應該重點闡明所述“基于自然的產品”與自然對應物表現出“顯著不同特征”。如之前所述，可用于表明具有“顯著不同特征”的考慮因素特別包括生物學或藥學功能或活性，以及存在形式（當然也包括結構，但結構不同于自然對應物的情形審查員通常較容易認可101條，因此不在本文討論范圍內）。
就功能或活性而言，其往往是發明的意義所在。這時與自然對應物的作用對比效果往往是不言而喻的。仍以青蒿素為例，試想一下，相比于天然對應物—黃花蒿原植物，患者需要吃掉多少公斤原植物才有能達到與吃掉幾片青蒿素藥品同樣的效果？實際上，患者很可能吃不下這些“自然形態”的對應物，而且還可能受到不良反應或毒性作用的困擾。
就存在形式而言，應當比較的是現今的純化的單一化合物與原始的包含成百上千種化合物的植物組織混合物。這種濃集度的提高已經不僅僅是稀釋度或分散度的量的改變，而是質的飛躍。
經過上述這些分析，至少可以幫助審查員厘清思路，在一定程度上樹立對涉及天然產物發明的正確理解和合理觀點。
此外，需要注意的是，101條的問題往往是與103條的非顯而易見性緊密相關的，甚至在一定程度上是交織在一起，特別是在進行第2B步分析時。因此，創造性高度不夠的天然產物或中藥發明，也有可能因為通不過第2B步分析而被審查員以101條駁回。
對于分離后進行了結構修飾而得到的化合物而言，可以直接進行上述2B步驟分析。這時的思路簡單而明確的：需要證明“修飾”帶來的顯著不同。這里的不同可以是化合物結構本身，也可以是理化性質和/或生物活性。
B．“提取物”
從天然資源的植物或礦物或動物中提取得到的組合物（混合物）通常稱為“提取物”，如果所述提取物來源是中藥或者組方基于中醫理論，通常又被泛泛稱為中藥提取物。就101條款層面上的意義而言，天然提取物與中藥提取物并無本質不同，申請人仍需要表明其與自然對應物的顯著不同，對此有很多可以考慮的思路，考慮到其與天然來源的單體化合物的顯著不同，作者將另行撰文進行討論。
總之，筆者希望通過上述討論，引發國內眾多藥企和專利實務界同行對此問題的關注和思考?，F在天然產物和中藥類發明在美國專利申請中較頻繁遭遇101條質疑，但似乎并未引起人們足夠的重視。這一方面與美國審查員對于中醫藥和天然產物的理解甚少、不愿接受有關；另一方面，可能也與我國企業界和專利實務界在這方面很少發出自己的聲音不無關系。
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6.Comments on 2014 Interim Guidance on Patent Subject Matter Eligibility, https://www.uspto.gov/patent/laws-and-regulations/comments-public/comments-2014-interim-guidance-patent-subject-matter.html此篇文章由北京集佳知識產權代理有限公司版權所有,轉載請注明出處